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课程 (六)巴西仿制药Generico/Similar注册
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法规历史:

1976年 6360/76法 卫生注册产品的规范

1999年 的9782法 Lei9782/99成立ANVISA

1998年 3916/98 创造国家药品政策Política Nacional de Medicamentos,要求发展仿制药。有三条目的地。1. 增加药品市场的多样性。2. 改进药品质量。3. 降低价格、让治疗更加亲民

1999年 9787法修改6360/76法,创立仿制药Generico,要求使用通用名及其他相关规定。

2000年 391/00. 第一个仿制药注册规范

2001年 10/01 修改391/00 并增加一些新的细节

2002年, 84/02 修改前述两法,随法公布了一些指南: 验证、稳定性、等效性、生物等效性等

2003年, 135/03 修改前述几法

2007年 16/2007, 再此修改前述各法

2003年 仿制药三法: 133/03 仿制药 similar, 134/03 调整,135/03 仿制药Generico

2014年 60/14 规定了 活性成分合成或者半合成的 新药Novos, 仿制药Genericos 和仿制药Similar 的授予、更新及其他相关事项。

关于2014年 60/1

生物利用度 Biodisponibilidade 药物体内吸收活性成分在人体内随时间浓度变化
相对生物利用度• Biodisponibilidade relativa 在同等试验设计下对比生物利用度
生物等效性 • Bioequivalência

生物等效的药物 Medicamentos bioequivalentes

等效药物Equivalentes farmacêuticos: 两药物有同样的处方、同样的给药途径、同样的量、同样的活性成分(同样的盐或者酯)

治疗等效Equivalentes farmacêuticos 有相同的药效和安全性

参比药物 Medicamento de referência:

创新药物 Medicamento inovador

仿制药 Medicamento genérico 与参比药物生物等效,一般是过专利期或者特殊保护期限之后生产

仿制药 Medicamento Similar 有同样的活性成分,同样的剂型、同样的给药途径、同样的药效学和治疗适应症,

BIOLOTE 仿制药 用于药物等效和生物等效的批次。 新药 用于证明安全有效的临床测试的批次。

60/14的核心需求

原料药: DMF和 审厂

成品药: 生产QC报告 Relato. Produção de CQ 和稳定性测试

GMP:审厂

安全性和有效性数据: 临床试验, pK pD测试结果, 生物等效性

ANVISA结构

药物和生物制品管理总处 GGMED: GERÊNCIA-GERAL DE MEDICAMENTOS E PRODUTOS BIOLÓGICOS

下属四个委员会: 管理委员会COREC, 药典委员会COFAR,知识产权委员会COOPI,说明书标签和clone药委员会。

六个管理处: 安全性和有效性评估处GESEF,(下面又分临床研究管理 COPEC和治疗等效管理CETER)、注册技术评估处GRMED(下属原料药注册COIFA)、后注册技术处GEPRE、血液组织细胞和器官处GSTCO、特殊药品植物药气体药物管理处GMESP、生物制品管理处GPBIO。

RDC60/14分成几节。 0.总则,1 注册前、2.管理文件 3. 技术文件。 4. 特定文件

总则要求: 文件需要打印出来并编号。文件顺序须与官网checklist一致。电子文件需要为PDF格式,允许字符查找和复制,要CD/DVD 或者U盘,非葡萄牙语的文件需要公证翻译。

不能注册为Generic仿制药或者Simlimar仿制药的药品

  1. 生物药, 免疫治疗,血浆制品produtos biológicos, imunoterápicos, derivados do plasma e sangue humano;。 2, 植物药medicamentos fitoterápicos, 3, 特殊药品medicamentos específicos;, 4, 顺势疗法药物medicamentos dinamizados;,5. 简化登记的药物medicamentos de noHficação simplificada; 6,医疗用消毒产品 antissépticos de uso hospitalar,7 检测用产品或者显影剂 produtos com fins diagnósticos e contrastes radiológicos; 8, 放射药物 radiofármacos, 9 气体药物 gases medicinais, 10 法规规定的其他特殊药物,

注册文件

a. 注册表格Forma de submissão do registro, b, 管理文件 Documentos Administrativos, c, 说明书 和 标签Bula e material de rotulagem;, 4 GMP 和质控 Boas Práticas de Fabricação e Controle de Qualidade (GMP)(可以在没有有效的GMP时提交注册文件,但是ANVISA不会在GMP批准前批准药物注册)

2018年,注册价格 similar仿制药 41,000 巴西雷亚尔, generic仿制药11714.40雷亚尔 (每年会根据通胀稍微上涨,同时根据公司规模大、中、小、微型 略有区别)

相关法规

  • 标签 RDC 71/09 – Embalagens p/ medicamentos;
  • 免费样品RDC 60/09 – Amostra-gráHs,
  • RDC 29/07 – Sistema Fechado p/ SPPV,
  • 警告语RDC 137/03 – Frases de advertência,
  • 管控产Portaria 344/98 e suas atualizações – Produtos Controlados;
  • INMETRO 157/02 – forma de expressar o conteúdo líquido a ser
    utilizado nos produtos pré-médidos;
  • Lay-out – em word ou em formato “original” (pdf);


仿制药研发:
3批Pilot生产,产量为设施的最低产量
稳定性测试
溶解性及其他试验
选择一批做生物等效性或生物利用度试验

BE的相关法规

溶解性的规定Resolução RE 31/10: perfil de dissolução e EF (Reblas);
关于生物利用度和生物等效性的规定Resolução RE 1170/06: provas de biodisponibilidade relativa/ bioequivalência de medicamentos⇒ permitiu a inclusão dos contraceptivos;
BE测试的Protocol和报告Resolução RE 894/03: protocolo e relatório de bioequivalência;
Resolução RE 895/03: elaboração do relatório de bioequivalência e biodisponibilidade relativa;
统计Resolução RE 898/03: planejamento e realização da etapa estatística;
免除生物等效的情况 Resolução RE 37/11: isenção e substituição de bioequivalência;
生物药物的归类 Instrução Normativa IN 10/16: classificação biofarmacêutica;
生物分析方法验证RDC nº 27/12 : Validação de métodos bioanalíticos
BE/BD中心审计checklist IN n° 9/14 : Roteiro de Inspeção em Centros de BQV/BD de Medicamentos
BE中心GLP/GMP RDC nº 56/14: Certificação de Boas Práticas para a realização de estudos de BQV/BD de Medicamentos

克隆药物 Medicamento Clone – RDC 31/2014

同一生产线下生产、同一技术文件、同一成分的药品在ANVISA已经有注册,只是品牌、标签和持证人不同, 克隆另一个已经有的注册。两家持证公司可以是不同集团下的不同公司。

以下产品可以Clone

新药: clone为仿制药Generico/similar

Similar, clone为 Similar或者Generic

Generico可以clone为 Generico 或者similar

生物制品Biologico 可以克隆为生物制品。

植物药,克隆为植物药

顺势疗法药物 克隆为顺势疗法药物

特殊药物Especifio 克隆为特殊药物

可互换性

按照 RDC Nº 58, DE 13 DE OUTUBRO DE 2014

Generic可以和Reference有可互换性, 一些规定列表内的Simliar和Reference有可互换性。

不在列表内的Similar 不可和Reference互换, Similar和Generic也不存在可互换。